图 1 郑颂国（左）与Shimon（右）在2005年美国免疫学家协会（AAI）会议（波士顿）上的合影（图片由郑颂国提供）
我还记得2018年冷泉港会议上，Shimon和我共进晚餐的情景。席间我问他，Treg细胞有没有可能获得诺贝尔奖？他坚定地摇摇头，认为不可能。我当时并不完全认同他的判断，告诉他虽然Treg数量不多，但功能极为重要，或许哪一天会受到诺贝尔委员会青睐。事实上我们彼此非常熟悉，几乎每年都会见面。 我知道他是一个极其谦逊的人，不愿做出过于乐观的预测。七年之后，我的预言果然实现了！2025年10月7日，瑞典卡罗林斯卡研究所的诺贝尔大会宣布了今年诺贝尔生理学或医学奖。Shimon因其在发现Treg细胞及其维持免疫耐受方面的开创性贡献，成为新科诺贝尔奖得主。 另外两位专家——Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell也因发现了Foxp3基因突变与小鼠“scurfy”疾病中免疫耐受缺陷之间的关联性而共同获奖。 诺贝尔委员会主席奥勒·坎佩表示：“他们的发现对我们理解免疫系统的运作机制至关重要，也解释了为何我们不是每个人都患上严重的自身免疫性疾病。”早在上世纪60年代，Nishizuka等人就做过一项有趣的实验：若在出生后第1至第3天（P1–P3）切除新生小鼠的胸腺，它们会在多个器官出现致命的自身免疫性炎症反应并在出生之后的一个月死亡；但如果在P4之后切除，则不会发生这种现象。这表明，胸腺内某些成分或细胞群会在P3之后迁移到外周，调控外周免疫耐受。 Gershon和Kondo二位学者通过功能性验证实验证明，胸腺细胞具有免疫抑制能力，能够诱导“感染性免疫耐受”；Farmer实验室还发现向这些胸腺切除的小鼠输注淋巴细胞，可以防止炎症性疾病的发生。到了1993年，Powrie等人提出，是胸腺中的一类CD4⁺ T细胞在发挥免疫抑制作用；Watson实验室则进一步指出，CD4⁺CD45RBˡᵒʷ细胞群具有重要的免疫抑制效应。 直到1995年，Shimon及其同事才最终明确，正是胸腺中的CD4⁺CD25⁺细胞群起到了决定性作用。他们通过三个实验证实了这一点：将正常小鼠胸腺CD4⁺细胞中的CD25⁺亚群去除后，注入无胸腺小鼠体内，可在3天内诱发类似出生后立即切除胸腺所导致的多器官致命炎症；若将CD25⁺细胞群重新输入上述小鼠，则可预防此类炎症疾病；在异体皮肤移植模型中进一步证实，这群细胞确实是免疫抑制细胞。 2001年，Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell做出了重要贡献。他们发现一种名为Foxp3的基因发生突变，会导致全身性致命的自身免疫疾病，并且这种小鼠疾病与人类X连锁多内分泌病肠病综合征（IPEX）极为相似。然而当时人们尚不清楚该基因与Treg细胞的关系。 2003年，来自美国和日本的三个实验室——包括Shimon、Ramsdell和Rudensky团队——几乎同时发现，Foxp3不仅是Treg细胞的特征标志物，更是其发育和功能的关键调控分子。这些发现为推动Treg生物学研究奠定了重要基础。Shimon及其同事在1990年代中期的工作，特别是1995年发表在Journal of Immunology上的那篇文章，激发了全球对Treg细胞是否可用于临床治疗的兴趣。由于胸腺来源的细胞无法用于细胞疗法，自然而然地引发了一个问题：能否像辅助T细胞Th1和Th2那样，在体外诱导产生类似的Treg细胞？Horwitz与Zheng团队在2002年的合作研究表明，在T细胞受体刺激和转化生长因子-β（TGF-β）信号存在的情况下能够实现Treg细胞的体外诱导，助力了“Treg细胞通过体内‘感染性耐受’发挥免疫耐受作用”的概念建立。 这些结果后来得到了验证和好评。天然Treg细胞（nTreg）非常重要，但在炎症条件下功能不够稳定。例如，Strober实验室发现，在IL-6存在的环境下，nTreg细胞可转化为Th17细胞。尽管iTreg细胞中的Foxp3基因高度甲基化，但甲基化可能并非决定Treg功能的唯一因素。 事实上，Shimon实验室最近报道，阻断CD28信号改变了iTreg细胞的甲基化。此外，许多中国科学家也为Treg生物学做出了巨大贡献。目前，Treg细胞已开始走向临床应用。Blazar和Bluestone在利用Treg预防移植物抗宿主病（GvHD）和器官移植排斥方面做出了重大贡献。但由于这些细胞在炎症环境下的不稳定性，针对自身免疫病和炎症疾病的临床试验成功案例仍较少。 Zheng实验室建立了一种方法，能够在炎症条件下强力稳定nTreg细胞：经全反式维甲酸修饰后的nTreg细胞表现出高度稳定性并增强了功能，被称为“第二代Treg细胞”，推动了Treg细胞在治疗自身免疫病方面的临床转化。目前中国正在开展第二代Treg细胞的临床试验。 Shimon和我正在合作研究Treg细胞在肿瘤微环境中功能增强的分子机制，并已识别出一些潜在的分子靶点。癌症正严重威胁着全球人民的健康，我们希望有朝一日能携手为癌症治疗做出贡献。发布于：韩国98配资官网-股票办理开户-云南配资公司-股票杠杆平台软件有哪些提示：文章来自网络，不代表本站观点。
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